By browsing our site you agree to our use of cookies. You will only see this message once.

Find out more

J.P. Barret Nerin - Surgincal management and hypermetabolic modulation of pediatric burns

Terug
 
Samenvatting

Evaluatie van de doelstellingen, overwegingen en toekomstperspectief.

Hoewel verbrandingen in onze samenleving vaak voorkomen, voelen niet alle chirurgen zich in de behandeling van thermische letsels thuis [1]. Met een wereldwijde incidentie van meer dan 800 gevallen per 100000 personen per jaar overtreft alleen het aantal doden bij verkeersongevallen het aantal doden door verbrandingen [2]. De laatste eeuw werd er veel geleerd over de eerste opvang, de resuscitatie, het beperken van infectie en de lokale behandeling van verbrandingen [3]. Al vroeg in de jaren zestig werd duidelijk dat de behandeling van brandwonden zeer gecompliceerd is, dat vele disciplines erbij zijn betrokken en dat vanuit een logistiek oogpunt het verstandig is zich op de ernstige verbrandingen te concentreren, zodat een ervaren team speciaal daarvoor samengesteld de behandeling, zowel medisch als psychosociaal, kan waarborgen. De ontwikkeling van nieuwe en effectievere resuscitatieprotocollen [4] en de ontwikkeling van zilver- sulfadiazine [5] leidde een nieuw tijdperk in de behandeling van brandwonden in. Ernstig verbrande patiënten werden niet langer veroordeeld tot succumberen na shock of wondsepsis. Een nieuwe uitdaging gloorde aan de horizon van de behandeling van brandwonden. Chirurgen werden geconfronteerd met patiënten die de initiële fase van hun letsel overleefden, en derhalve begon de definitieve zorg van hun brandwonden centraal in al het klinische en wetenschappelijke werk te staan. Voorheen werden bijna alle diepe brandwonden conservatief behandeld: het eschar liet men indrogen en open wonden liet men granuleren. Partiële dikte huidtransplantaten werden dan aangebracht in een proces dat weken of vaak maanden duurde, voordat de wond volledig dicht was. Het eerste druisde in tegen alle fundamentele principes die men in de Tweede Wereldoorlog had geleerd, namelijk het direct excideren van al het avitale weefsel [6]. Het bleef lange tijd bij een hypothetische discussie, omdat talrijke praktische beperkingen bleven bestaan ondanks vooruitgang op velerlei gebied, zoals de ontwikkeling van elektrische dermatomen en “mesh-expanding” technieken, en elegante per-operatieve en intensive care bewakingsmogelijkheden [7-9]. Het meeste baat bij vroeg excideren en bedekken hebben de kinderen met brandwonden gehad [10].  Van alle patiënten met brandwonden hebben kinderen de beste kans op overleving met een uitstekende psychosociale aanpassing, zodat het leiden van een normaal leven mogelijk wordt [11].

Tegenwoordig is het sluiten van de wond in etappen in de meeste brandwondencentra wereldwijd de meest gebruikte behandeling. Met deze benadering worden diepe brandwonden met tussenpozen van 7 dagen geëxcideerd en de defecten direct met autologe huidtransplantaten bedekt. Het tijdstip van de eerste operatie hangt af van de algemene conditie en de klinisch geschatte diepte van de verbrandingen [12]. Brandwonden die niet worden geëxcideerd, worden meestal met ceriumnitraat sulfadiazine behandeld [13,14]. Vroeg of zelfs direct totaal excideren is opgekomen als alternatief voor gestageerd sluiten van de wond. Deze benadering eist veel van personeel en vewreist veel materiaal. Daarom is een ervaren team noodzakelijk. Er wordt wel beweerd, dat deze agressieve benadering het metabolisme en de ontstekingsreactie zou versterken zonder echte winst in overleving van patiënten op te leveren. Bovendien wordt soms aangenomen, dat een kort uitstel van de chirurgische behandeling niet schadelijk is. Alle argumenten tegen direct excideren van brandwonden worden in dit proefschrift behandeld. Een algemene introductie in de pathofysiologie, de diagnostiek en de behandeling van brandwonden wordt in hoofdstuk 1 behandeld. In de volgende hoofdstukken worden de doelstellingen van dit proefschrift stap voor stap uitgelegd.

 Doelstellingen

    * Wat zijn de exacte gevolgen van het direct excideren van brandwonden en het fors transfunderen met bloed van uitgebreide brandwonden bij kinderen voor de postoperatieve complicaties, en de morbiditeit en de mortaliteit?


 In hoofdstuk 2 worden de veiligheid en de doelmatigheid van de totale excisie van brandwonden binnen 24 uur na het letsel behandeld. Een cohort van 30 opeenvolgende kinderen met ernstige brandwonden (totaal verbrand lichaamsoppervlak > 60 %) werden in de studie geïncludeerd. Alle patiënten werden opgenomen en binnen 24 uur na het letsel chirurgisch behandeld. De resuscitatie begon bij opname en werd tijdens de operatie voortgezet. Er werd rekening gehouden met het vochtverlies van de ingreep en de urine productie werd nauwlettend gecontroleerd. Alle volledige dikte brandwonden werden geëxcideerd en de wonden werden bedekt met beschikbaar autologe transplantaten en de  rest van de wonden werd bedekt met homologe transplantaten. De in deze studie geïncludeerde patiënten waren zeer jong (gemiddelde leeftijd 6,4 +/- 1,2 jaar) en hadden forse verbrandingen (totaal verbrand lichaamsoppervlak van 80 +/- 2%). Intraoperatief overleden geen patiënten en traden er geen complicaties op. De resuscitatie werd bij alle patiënten zonder problemen voltooid, en er waren geen episoden met sepsis in de periode direct na de operatie. Toch had de helft van de patiënten septische episoden tijdens het ziekenhuisverblijf, maar slechts 10 % (3 patiënten) overleed. De duur van de ziekenhuisopname was 67 +/- 8,8 dagen, d.w.z. 0,83 +/- 0,2 dagen per procent verbranding.

Fors bloedverlies is gedurende brandwondchirurgie niet ongewoon. Massale transfusies kunnen gepaard gaan met cardiovasculaire instabiliteit, postoperatieve stollingsstoornissen, longfunctiestoornissen, metabole storingen, en verhoogde incidentie van infecties. In hoofdstuk 3 wordt beschreven hoe twintig opeenvolgende patiënten werden vervolgd om het effect te bepalen van forse transfusies met samengesteld “volbloed” (1 eenheid rode bloed cellen + 1 eenheid versgevroren plasma) met het doel een hematocriet tussen 30 en 35 % te waarborgen. Crystalloïden werden tijdens de operatie zo weinig mogelijk gegeven (varend op de urine productie van 1 ml/kg/uur). Het geschatte circulerend volume was 1694 +/- 308 ml. en de hoeveelheid getransfundeerd bloed was 4133 +/- 1692 ml, hetgeen betekent, dat in iedere patiënt het circulerend volume twee maal werd vervangen. Een significante daling van leukocyten en trombocyten (p<0.001) werd in alle patiënten geconstateerd. Na 48 uur waren alle parameters zonder specifieke behandeling tot normaalwaarden hersteld. Stollingsparameters veranderden tijdens de ingreep niet en bleven gelijk. Slechts één patiënt had bloedingsproblemen die aan bijkomend acuut nierfalen waren gerelateerd. In de eerste 7 dagen behoefde geen der patiënten opnieuw te worden geïntubeerd en beademd en waren er geen klinische aanwijzingen voor cardiogeen of non-cardiogeen longoedeem. De overleving in dit patiëntencohort was 100 %. Grote hoeveelheden tijdens de resuscitatie geïnfundeerde crystalloïden correleerden met verminderde klinische en laboratorium long functie parameters, terwijl de hoeveelheid “volbloed” de longfunctie niet beïnvloedde. Er werd geconcludeerd, dat totale excisie van brandwonden binnen 24 uur een veilig techniek is. Hoewel tijdens de totale excisie van brandwonden fors bloedverlies bloed kan optreden en fors transfunderen nodig kan zijn, gaat massale transfusie niet gepaard met postoperatieve complicaties.

    * Wat is het gevolg van het excideren van brandwonden op de kolonisatie en invasie van bacteriën?

 De laatste 20 jaar is een verandering in de epidemiologie van infecties na verbrandingen vastgesteld. De ontwikkeling van nieuwe en sterkere topicale antimicrobiële middelen, en het vroeg excideren van brandwonden worden gezien als de belangrijkste oorzaak van deze daling in invasieve infecties. In hoofdstuk 4 werd bij 20 opeenvolgende kinderen bestudeerd het effect van het vroeg excideren van brandwonden op het dalen van de kolonisatie en de invasie van brandwonden bestudeerd. De patiënten werden in twee groepen verdeeld: patiënten binnen 24 uur na de verbranding in het ziekenhuis opgenomen en patiënten conservatief behandeld met 1% zilversulfadiazine en pas op de zevende dag na de verbranding van een andere afdeling overgeplaatst. Bij opname  werden volledige dikte brandwonden geëxcideerd en bedekt met autologe en homologe transplantaten. Biopten uit de brandwond zelf en uit het geëxcideerde wondbed werden verzameld. Bacterietellingen werden in beide biopten gedaan om het effect van de radicale excisie te bepalen. De frequentie van het voorkomen van infectie, sepsis en het vastgroeien van de transplantaten werden bekeken om het klinisch resultaat te beoordelen. De chirurgische excisie verminderde de wondkolonisatie in beide groepen significant met 102 koloniën/gram weefsel (p<0.05). Patiënten bij wie de brandwond in de eerste 24 uur chirurgisch werd geëxcideerd hadden significant minder bacteriën in hun wonden dan de conservatief behandelde groep (104 koloniën/gram weefsel versus 106 koloniën/gram weefsel, p<0.001). Van de patiënten die op de eerste dag na de verbranding waren behandeld, verloor geen enkele het transplantaat of liep een infectie op; daarentegen verloren drie van de patiënten die op de zevende dag waren behandeld, hun transplantaat en liepen een infectie op; twee patiënten ontwikkelden een postoperatieve sepsis (p<0.05). De conclusie was, dat conservatieve topicale behandeling een hogere incidentie van infectie en verlies van transplantaten heeft dan vroeg excideren en transplanteren. Uitstel van de wondexcisie verhoogt het aantal bacteriën en verhoogt de gram-negatieve kolonisatie. Wanneer dergelijke kolonisaties het aantal van 106 koloniën/gram weefsel in de eschar bereiken, hebben de wonden een groter risico van diepe infectie, zelfs wanneer zij al zijn geëxcideerd. De excisie van brandwonden vermindert de bacteriële kolonisatie met gemiddeld 102 koloniën/gram weefsel; derhalve moet de eschar zo spoedig mogelijk worden geëxcideerd om te voorkomen dat de drempel voor infectie en sepsis door diepe brandwonden wordt bereikt.

    * Zijn alle pediatrische patiënten kandidaten voor onmiddellijke excisie van de brandwond?

      De overleving na massale verbrandingen is de laatste twee decennia sterk verbeterd. Wel moet nog worden bepaald  wanneer behandeling nutteloos is. In hoofdstuk 5 worden patiënten met verbrandingen van 98 % van het totale lichaamsoppervlak of zelfs meer bestudeerd om vast te stellen of kinderen na dit ernstige letsel kunnen overleven. Resuscitatie en enterale voeding werden bij opname gestart, en alle volledige dikte brandwonden werden binnen 24 uur na het letsel geëxcideerd. In een tijdsbestek van 10 jaar (van januari 1989 tot januari 1999) werden zes patiënten met verbrandingen van 100 % van het totale lichaamsoppervlak, waarvan volledige dikte verbrandingen van meer dan 98 %, behandeld. De overleving van deze groep was 50 %. Oorzaken voor overlijden waren verbrandingsshock, septische shock en “respiratory distress “ syndroom. De drie patiënten die het overleefden, verbleven 126 +/- 50 dagen in het ziekenhuis, en hadden 13,3 +/- 3,7 operaties nodig om de wonden dicht te krijgen. De conclusie luidt, dat kinderen met een verbranding van 100 % van het totaal lichaamsoppervlak een acceptabele kans hebben om te overleven. Tegenwoordig zijn alle kinderen met verbrandingen kandidaten om te overleven, met uitzondering van anoxische hersenschade en hersendood na inhalatie letsel.

    * Welke rol spelen gekweekte epidermiscellen in de behandeling van uitgebreide brandwonden bij kinderen?

 De beperkte hoeveelheid donorplaatsen voor huidtransplantaten bij uitgebreide brandwonden maakt het gebruik van geëxpandeerde huid van groot belang. Wanneer een onbegrensde hoeveelheid gekweekte autologe huid ten tijde van de operatie voorradig zijn, dan zou de grootste beperkende factor van uitgebreide excisie van brandwonden zijn overwonnen. Het onderzoek van 32 patiënten met derdegraads brandwonden van meer dan 90% van het lichaamsoppervlak, bij wie het nut van gekweekte epidermiscellen (Cultured Epidermal Autografts, CEA)  werd bestudeerd, wordt in hoofdstuk 6 beschreven. Patiënten bij wie CEA’s werden aangebracht, werden vergeleken met patiënten die conventionele “gemeshte” autologe huidtransplantaten kregen. Patiënten behandeld met CEA’s hadden weliswaar een betere kwaliteit littekens, maar vereisten een langduriger ziekenhuisopname en genereerden hogere kosten. Het optreden van pneumonie en sepsis, en de overleving was tussen beide groepen vergelijkbaar. Conventionele “gemeshte” autologe transplantaten bleken beter dan CEA’s, omdat deze minder goed ingroeiden en lange tijd fragiel bleven. Toekomstig onderzoek zal zich moeten richten op tissue engineering van dermale templates bestaande uit bilaminaire constructen van dermale en epidermale celkweken.

    * Verhoogt onmiddellijke excisie van uitgebreide brandwonden bij kinderen de ontstekingsreactie en de katabole respons?

 In hoofdstuk 7 wordt het effect bekeken van onmiddellijke excisie van brandwonden in de acute fase op de hypermetabole respons na het letsel. Er werden twintig patiënten jonger dan 15 jaar met verbrandingen van meer dan 40 % van het totale lichaamsoppervlak geincludeerd. Zij hadden geen tekenen van orgaanfalen. Na opname werden de cytokine- productie, het aantal acute-fase-eiwitten en de hoogte van het metabolisme bestudeerd. Dezelfde bepalingen werden 24 uur en 5 dagen na de operatie herhaald. Direct na het excideren en bedekken van de brandwonden  was er geen verschil in het verbruik van substraat, de consumptie van zuurstof of het respiratoir quotiënt. Anabole hormonen waren in de postoperatieve periode licht verhoogd, maar de stijging was niet significant. Er waren postoperatief geen metabole ontsporingen. De acute-fase-eiwitten bleven na de operatie stabiel en vertoonden in de eerste 5 dagen na de ingreep een daling. Serum “C-reactive protein” daalde significant (p<0.05).  Serum pro-inflammatoire cytokines IL-1b, TNF-a, en IL-6 bleven tijdens de operatie gelijk en daalden daarna significant (p<0.05). Het anti-inflammatoire cytokine IL-10 daalde na de operatie licht, maar keerde daarna tot het preoperatieve niveau van 5 dagen voor de ingreep terug. Er overleden geen patiënten en er traden geen septische episoden op. Concluderend kan worden gesteld, dat onmiddellijke excisie van brandwonden niet voor hogere calorische eisen zorgt en niet tot een hypermetabole reactie leidt. Het leidt tot een daling van de acute-fase-eiwitten en cytokines, terwijl de aantallen anabole peptiden gelijk blijven.

    * Zorgt een conservatieve behandeling en uitgestelde excisie van brandwonden voor een hogere ontstekingsreactie en een hogere katabole respons bij kinderen?

 Patiënten bij wie brandwonden direct werden geëxcideerd, worden in hoofdstuk 7 met een controle groep vergeleken om de effecten van het excideren van brandwonden met de traditionele topicale behandeling met 1 % zilver-sulphadiazine te onderzoeken. Vijftien patiënten gedurende 5 dagen met dit topicale middel behandeld, werden onderzocht. Dezelfde bepalingen werden op de vijfde dag herhaald. Deze werden vergeleken met resultaten van patiënten, bij wie de brandwonden direct werden geëxcideerd. De concentraties van de anabole hormonen (IGF-1, IGFBP3, GH) waren in de conservatief behandelde groep significant lager dan in de studiegroep (directe excisie).  Bovendien waren alle bepalingen van cytokines, acute-fase-eiwitten, verbruik van substraat en zuurstof significant hoger. In de controlegroep overleden drie patiënten, één aan een septische shock en twee aan het “respiratory distress” syndroom. De conclusie luidt, dat onmiddellijke excisie de voorkeur verdient boven topicale behandeling en uitgestelde excisie.

    * Kan farmacologische interventie de katabole respons bij onmiddellijke excisie van uitgebreide brandwonden bij kinderen opheffen?

 In hoofdstuk 8 worden zevenentwintig ernstig verbrande kinderen beschreven die prospectief werden vervolgd om de effecten van recombinant menselijk insuline groeifactor 1 (IGF-1) verbonden met het belangrijkste eiwit, IGFPB-3, op het metabolisme van dwarsgestreepte spieren te bepalen.  Bij deze patiënten werden de brandwonden direct geëxcideerd. De patiënten werden onderzocht voor en na een behandeling met 0.5, 1, 2 of 4 mg/kg/dag IGF-1/IGFBP-3 intraveneus door de netto balans van eiwit in het been, de gefractioneerde spiereiwitsynthese en het glucosemetabolisme te bepalen. Een controlegroep werd op dezelfde manier onderzocht, echter zonder IGF-1/IGFBP-1 behandeling. Voor de bepaling van het spiermetabolisme werd een stabiele isotoop gebruikt. Beginwaarden werden voor de infusie van het isotoop afgenomen. Via een subclavialijn  werd met een constante snelheid L-[ring-H5]-phenylalanine geïnfundeerd. Biopten werden uit de musculus vastus lateralis genomen en arterioveneuze bloedmonsters uit het been. Behandeling met 1-4 mg IGF-1/IGFBP-3 /kg/dag verbeterde de netto balans van eiwitten en de snelheid van gefractioneerde spiereiwitproductie. IGF-1/IGFBP-3 had geen negatieve uitwerking op de glucoseopname in het been noch veranderde het verbruik van substraat. Concluderend kunnen wij stellen, dat IGF-1/IGFBP-3 met een dosis van 1-4 mg/kg/dag het metabolisme bij katabole kinderen bij wie de brandwonden direct werden geëxcideerd, verlaagt.

OVERWEGINGEN EN TOEKOMSTPERSPECTIEF

Het in dit proefschrift beschreven onderzoek bewijst, dat onmiddellijke excisie van brandwonden veilig en effectief is, een hoge overleving oplevert en de ontstekingsreactie en de katabole respons na de verbranding moduleert. Dit wordt onderbouwd door het uitblijven van complicaties bij alle patiënten die aldus zijn behandeld, en door het goed verdragen van de massale transfusies met teruggewonnen “volbloed”. Ook is bewezen, dat vroege brandwondexcisie de kolonisatie en de invasie van bacteriën significant verlaagt, en dat dit een gunstig effect op de ontsteking en op het katabolisme na de verbranding heeft. Uit dit proefschrift blijkt, dat uitstel van excisie van de brandwond significante schadelijke gevolgen heeft: er ontstaat een aanzienlijke bacteriële kolonisatie en invasie van de brandwond, die leidt tot een significante stijging in infecties en sepsis bij de ernstige verbrandingen. Bovendien is in de acute fase de hypermetabole reactie verhoogd en langduriger. Kinderen hebben minder metabole reserves; bovendien is het evenwicht door de vloeistofshift labiel. Desondanks werden zeer goede resultaten geboekt, hetgeen de hypothese ondersteund, dat onmiddellijke excisie van brandwonden kan worden uitgebreid tot alle patiënten met uitzondering van ischaemisch hersenletsel na rookinhalatie.

Toch zijn er nog enkele problemen die moeten worden opgelost om het beste resultaat bij ernstige verbrandingen te behalen. Eén van de nadelen van onmiddellijke excisie van brandwonden is de kans dat potentieel vitaal weefsel tijdens de ingreep wordt opgeofferd. Er moeten nieuwe technieken worden ontwikkeld om de vitaliteit van het verbrande weefsel te beoordelen. Met dergelijke technieken zou de excisie beperkt kunnen blijven tot het weefsel, dat duidelijk avitaal is, dat wil zeggen met een minimum aan schade voor de patiënt. Laser- Dopplerflowmetrie, thermografie en lichtreflectie zijn technieken die nu worden onderzocht. Studies die nu wordt uitgevoerd, toont al aan, dat deze technieken de prognose van een brandwond kunnen voorspellen (of de brandwond al dan niet spontaan geneest), maar de toepassing is nog geen routine in de klinische beslisboom van wel of niet excideren.

Eén van de logistieke problemen die men bij de behandeling van ernstige brandwonden ontmoet, is het verkrijgen van voldoende autologe huidtransplantaten voor het sluiten van de wonden. Al jaren zijn homologe transplantaten (kadaverhuid) de gouden standaard in geval van tekort. Iedere nieuwe huidvervanger of dermale template moet de eigenschappen van kadaverhuid nabootsen. Homologe transplantaten, vers (van kadavers en bewaard op 4 graden Celsius) of cryogepreserveerd (-70 graden Celsius) groeien vast in de wond. Ze zorgen voor een mechanische en biologische barrière. Als zij ongemoeid worden gelaten, worden ze tenslotte door de gastheer afgestoten. Er zijn verschillende huidvervangers op de markt, maar geen enkele is tweelagig, dat wil zeggen dermaal-epidermaal. Dermale “templates” vereisen een tweede operatie voor het aanbrengen van een (superdun) autoloog transplantaat, en epidermale transplantaten, zoals gekweekte epidermale transplantaten, hebben geen dermale component en geen echte dermale-epidermale overgang. De meest natuurlijke oplossing om de huidige klinische problemen van huidvervangers te omzeilen, is het gebruik van “tissue engineering” om huid te kweken. Zou er een ongelimiteerde hoeveelheid  autologe “engineered” transplantaten van huid beschikbaar worden, dan zouden de grootste problemen van de brandwondchirurgie zijn opgelost.

Tenslotte wordt de voortgaande ontwikkeling gewaarborgd door de farmacologische interventie en door de modulatie van acute-fase-eiwitten en van de hypermetabole respons met nieuwe groeifactoren en recombinanthormonen. Het beheersen en modelleren van de individuele respons zal de manier worden, waarop de behandeling van brandwonden en traumata in de toekomst worden geïndividualiseerd. Met meer kennis van de pathofysiologie van verbrandingen zullen wij de rol van anabole geneesmiddelen en hormonen samen met anti-ontsteking en anti-adrenergicae, beter kunnen onderzoeken om zodoende hun rol in de acute-fase-respons te bepalen.

SUMMARY, ADDRESS TO THE AIMS, CLOSING REMARKS AND FUTURE PERSPECTIVES

Although burn injuries are frequent in our society, many surgeons feel uncomfortable in managing patients with major thermal trauma [1]. With an overall incidence of more than 800 cases per 100000 person/year, only motor vehicle accidents cause more accidental deaths than burns [2]. During the past century, many lessons were learnt regarding the initial management, resuscitation, infection control and local treatment of burns [3]. Early in the 1960s, it was becoming plain that burn care is a complex enterprise involving many professional disciplines and that, from a logistic point of view, it was sensible to concentrate the severely burned in the same ward so that an experience team could be developed to provide ongoing care, both medical and psychosocial. Soon after, the development of new and more effective resuscitation formulas [4], and the synthesis of silver sulphadiazine [5] opened a new era in burn treatment. Severe burned patients were no longer doomed to succumb to burn shock or burn wound sepsis. A new challenge, however, appeared in the horizon of burn care. Surgeons were faced with patients who survived beyond the initial phase of their injury, and definitive care of the burn wound began to be the main focus of all clinical and research efforts. Previously, nearly all large, deep burns were treated expectantly: eschar was permitted to slough spontaneously, and open wounds were left to granulate. Split-thickness skin grafts were then applied, in a process that lasted weeks or, frequently, months before permanent wound closure could be achieved. The former was recognized as being contrary to the fundamental principle in the treatment of other traumatic wounds which had been learned during the two World Wars: the prompt excision of all devitalized tissue [6]. The debate remained hypothetical because of numerous practical clinical constraints until many other advances, such as the development of new powered dermatomes and mesh-expanding techniques, and sophisticated intraoperative and critical care monitoring occurred [7-9]. Above all, pediatric burn patients have benefited most from this new era of early excision and grafting [10]. Children present with the best survival rate among burn patients, with an excellent psychosocial adaptation to normal living [11].

Currently, the approach most used in many burn centers throughout the world is the staged surgical wound closure. In this approach, unequivocally deep burns are excised at intervals of approximately 7 days, with immediate coverage of all exposed areas by autologous skin grafts. The timing of the first surgical procedure is dependent on physiologic status and on the clinical estimate of burn depth [12]. Burns that are left non-excised are usually treated with cerium nitrate sulfadiazine [13, 14]. Early or immediate total excision has emerged as an alternative to staged surgical wound closure. This approach requires an experienced team, and is logistically demanding of both personnel and resources. It has been claimed that this aggresive approach may increase catabolism and the inflammatory response, without real gains in patient survival. Moreover, it is generally believed that a short delay in surgical therapy is not harmful. Consequently, in this thesis all arguments against immediate burn wound excision are addressed. A general introduction to the pathophysiology of burns, burn diagnosis and burn treatment is presented in chapter 1. In the subsequent chapters, the aims outlined in the scope of the thesis are addressed in a step-wise manner.

Aims

    * What are the exact consequences of immediate burn-wound excision and massive blood transfusion related to postoperative complications and to morbidity and mortality?

In chapter 2 the safety and efficacy of total burn wound excision in the first 24 h post-injury were studied. A cohort of 30 consecutive pediatric patients affected with massive burns (Total body surface area burned > 60%) were included in the study. All patients were admitted and surgically treated in the first 24 hours after the injury. Resuscitation was initiated on admission and continued during the operation subtracting the fluid losses of the operation and careful monitoring of the urine output. All full thickness burns were excised and the wounds were covered with available autografts and the rest of the wounds covered with homografts. Patients included in the study were very young (mean age 6 ± 1 years) and affected of massive burns (Total body surface area burned 80 ± 2 %). There were no intra-operative deaths or complications. Resuscitation was completed without problems in all patients, and there were no septic episodes in the acute postoperative period. Half of the patients, however, had septic episodes during their hospital course, but only 10% (3 patients) died. Length of stay in the hospital was 67 ± 8.8 days, i.e., 0.83 ± 0.2 days per 1% burned.

Extensive bleeding is common during burn surgery. Massive transfusions have been related to cardiovascular instability, postoperative coagulopathy, pulmonary dysfunction, metabolic abnormalities, and increase incidence of infection. In chapter 3 twenty consecutive pediatric burned patients were studied to determine the effect of massive transfusion of reconstituted whole blood. Only patients admitted within 24 hours after the injury and affected of burns of more than 60% total body surface area were included. All patients received total burn wound excision on admission. Blood was transfused during the operation as reconstituted whole blood (1 unit of packed red cells + 1 unit of fresh frozen plasma) to maintain the hematocrit in a range between 30 and 35%. Minimal crystalloids were infused during the operation (governed by the urine output, which was maintained at 1 ml/kg per hour). The patients’ estimated circulating volume was 1,694 ± 308 ml, and blood transfused during the operation was 4,133 ± 1,692 ml, which consisted of more than a double-exchange transfusion per patient. A significant decrease of white blood cells and platelet count (p<0.001) occurred in all patients. The depressed values returned to normal within 48 hours without treatment. Coagulation parameters did not change after surgery and remained stable. Only one patient had bleeding complications, which was related to concomitant acute renal failure. There were no reintubations during the first 7 days after the operation nor clinical evidence of cardiogenic or noncardiogenic pulmonary edema. Survival was 100% in this cohort of patients. High amounts of crystalloids administered during the resuscitation correlated with depressed clinical and laboratory respiratory parameters whereas the amount of reconstituted whole blood did not affect respiratory function.

We concluded that total burn wound excision in the first 24 hours post-injury is a safe technique that can be extended to any kind of pediatric patient and burn size. Even though during total burn excision massive transfusion may occur, this transfusion practice with reconstituted whole blood does not compromise hemostasis nor is associated with and increased rate of septic episodes or pulmonary complications.

    * What is the impact of burn wound excision on bacterial colonization and invasion?

            A change in the epidemiology of burn wound infections has been evidenced in the last two decades. The development of new and more potent topical antimicrobials and early burn wound excision are regarded as the main impact in such decline in invasive burn infection. In chapter 4 twenty consecutive pediatric patients were studied to assess the efficacy of burn wound excision in decreasing burn colonization and invasion. Patients were divided in two groups: patients admitted within 24 hours after the injury and patients transferred from another unit on day 7 postburn. On admission, all full thickness burns were excised and covered with auto- and homografts. Wound biopsies were collected from the burn self and from the excised wound bed. Quantitative bacteriology was performed in both biopsies to assess the effect of burn wound excision. Rate of infection, sepsis and graft take were also studied to determine the clinical outcome. Surgical excision significantly reduced the colonization of the wound in both groups of patients an average of 102 colonies/gram tissue (p<0.05). Patients treated with surgical excision in the first 24 hours had bacterial counts significantly lower than patients treated conservatively (104 colonies/gram of tissue vs. 106 colonies/gram of tissue, p<0.05). Quantitative bacteriology in the excised wound showed similar differences (102 colonies/gram of tissue vs. 104 colonies/gram of tissue, p<0.001). None of the patients treated on day 1 postburn had graft loss or infection, whereas three of the patients treated on day 7 postburn had graft loss and infection and 2 patients presented with sepsis postoperatively (p<0.05). We concluded that conservative topical treatment has a higher incidence of infection and graft loss than early excision and grafting. Delaying burn wound excision increases bacterial load and increases gram-negative colonization. When such colonization reaches 106 colonies/gram of tissue in the burn eschar, they should be considered at risk for developing invasive burn wound infection even when the wounds are excised. Burn wound decreases an average of 102 colonies/gram tissue; therefore excision of the burn eschar should be performed as soon as possible to prevent reaching the threshold of invasive burn wound infection and sepsis.

    * Are all pediatric patients candidates for immediate burn wound excision?

             Survival after massive burn injury has improved dramatically over the last two decades. The question of when futility of treatment has been reached, however, is still to be determined. In chapter 5 patients with burns in 98% total body surface area or more were examined in order to determine whether survival after this major traumatic insult is feasible in children. Resuscitation and enteral nutrition was initiated on admission, and immediate total excision of all full thickness burns was performed in the first 24 hours after the injury. Six patients were treated with burns over 100% of total body surface area with a component of more than 98% of full thickness burns in a period of 10 years expanding from January 1989 to January 1999. The survival rate for this group of patients was 50%. Causes of death included burn shock, septic shock, and respiratory distress syndrome. The three patients who survived remained in hospital 126 ± 50 days, and required 13,3 ± 3,7 operations to achieve complete wound closure. We conclude that pediatric burns involving 100% total body surface area present with acceptable survival. Currently, all pediatric burn patients are candidates for survival following thermal injury, with the exception of anoxic brain injury and brain death after inhalation injury.

    * What are the impact and the efficacy of Cultured Epidermal Autografts in massive pediatric burns?

Paucity of donor sites in massive burns makes the use of expanded skin of paramount important. In general, should an unlimited amount of autologous, bioengineered skin be available at the time of surgery, the most important problem and limiting factor during major burn excision would be solved. In chapter 6, thirty-two patients with full-thickness burns of more than 90% body surface area were studied to assess the efficacy of cultured epidermal autografts (CEA) for closure of burn wounds. Patients grafted with CEA were compared with patients grafted with conventional meshed autografts. Patients treated with CEA had a better quality of burn scars but incurred a longer hospital stay and higher hospital costs. The incidence of sepsis and pneumonia, and the survival rate in both groups was comparable. Conventional meshed autografts proved to be superior to CEA due to the long term fragility and poor take, therefore, future research should focus on bioengineered dermal templates to produce a bilaminate cultured autograft.

    * Does immediate burn-wound excision increase the inflammatory and catabolic response after burn injury?

In chapter 7 we studied the effect of immediate burn wound excision in the acute phase

response and in the hypermetabolic response after injury. Twenty patients younger than 15 years of age with > 40% total body surface area burn without evidence of organ failure were enrolled. After admission, patients were studied to determine cytokine production, acute phase proteins and metabolic rate. The same determinations were made 24 hours after the operation and 5 days after the operation. After immediate burn wound excision and grafting, there were no significant changes in substrate utilization, oxygen consumption or respiratory quotient. Anabolic hormones did slightly increase in the postoperative period, although this change did no show statistic significance. There were no metabolic imbalances after surgery. Acute phase proteins remained stable after the operation and showed a progressive decline in the first 5 days after the operation. Serum levels of C-reactive protein decreased significantly (p<0.05). Serum levels of proinflammatory cytokines IL-1b, TNF-a, and IL-6 remained stable after the operation and significantly decreased during the postoperative period (p<0.05). The antiinflammatory cytokine IL-10 decreased slightly after the operation, and returned to the preoperative level 5 days after the operation. There were no deaths and patients did not present with septic episodes. In conclusion, immediate burn wound excision does not increase the caloric demands and the post-burn hypermetabolic response. It decreases the levels of acute phase proteins and cytokines while preserving the levels of anabolic peptides.

    * Does conservative treatment and delayed burn-wound excision increases the inflammatory and catabolic response?

Patients treated with immediate burn wound excision in chapter 7 were compared to a

control-matched group in order to compare the effect of burn wound excision against the traditional topical treatment with 1% silver sulfadiazine. Fifteen patients that were treated for 5 days with this topical agent were studied. The same determinations on day 5 were performed and compared to the results in patients treated with immediate burn wound excision. The levels of anabolic hormones (IGF-1, IGFBP3, GH) in the conservative group were significantly lower than levels in the study group (immediate excision). Furthermore, all cytokine, acute phase proteins determinations, and substrate utilization and oxygen consumption were significantly higher. Three patients died in the control group, one from septic shock and two from respiratory distress syndrome. We concluded that immediate surgical intervention proved to be superior to conservative topical treatment and delayed excision.

    * Can pharmacologic intervention abrogate the catabolic response together with immediate burn-wound excision?

In chapter 8, twenty-nine severely burned children were prospectively studied to

determine the effects of recombinant human insulin growth factor-1 (IGF-1) complexed with its principal binding protein, IGFBP-3, on skeletal muscle metabolism in severely burned children. Patients were treated with immediate burn wound excision, and were studied before and after treatment with 0.5, 1, 2, or 4 mg/kg/day IGF-1/IGFBP-3, to determine net balance of protein across the leg, muscle protein fractional synthetic rates, and glucose metabolism. Another group was studied in a similar fashion without IGF-1/IGFBP-3 treatment as time controls. To study muscle metabolism, a stable isotope infusion protocol was used. Baseline samples were obtained before the beginning of the infusion. A primed constant infusion of L-[ring-2H5]-phenylalanine was given via a subclavian vein catheter. Biopsies were taken from the vastus lateralis muscle and arteriovenous blood samples were obtained from the study leg. IGF-1/IGFBP-3 treatment at 1 to 4 mg/kg/day improved net protein balance and increased muscle protein fractional synthetic rates. IGF-1/IGFBP-3 did not affect glucose uptake across the leg or change substrate utilization. In conclusion, IGF-1/IGFBP-3 at doses of 1 to 4 mg/kg/day attenuates catabolism in catabolic burned children treated with immediate burn wound excision.

LOSING REMARKS AND FUTURE PERSPECTIVES

            The research conducted in this thesis provides evidence that immediate burn wound excision in pediatric patients is a safe and efficacious approach that renders a high survival rate and modulates the post-burn inflammatory and catabolic response. This was supported by the absence of complications in all children treated with this surgical modality and the extreme good tolerance of massive transfusion of reconstituted whole blood. It was also proved that early burn wound excision significantly decreases bacterial colonization and invasion and provides a salutary effect on post-burn inflammation and catabolism. In the present thesis, delaying burn wound excision had significant and harmful consequences: there was a significant colonization and invasion of the burn wound leading to a significant increase of invasive burn infection and sepsis, and the acute phase and hypermetabolic response were significantly increased and prolonged. Children present with limited metabolic reserves and due to fluid shift are very labile. Despite this, they had a perfect outcome, which supports the assumption that immediate burn wound excision can be extended to all sort of patients, with the exception of anoxic brain injury and brain death following smoke inhalation injury.

            However, there are still some problems to be solved in order to achieve the best outcome in massive burns. One of the drawbacks of immediate burn wound excision that still exist is that potentially viable tissue can be sacrificed during surgery. New and specific methods to diagnose the viability of burned tissue need to be developed. With such method of diagnosis, surgery would be then limited to clearly dead tissue, minimizing the harm to the patient. Laser Doppler flowmetry, thermography and light reflectance are some of the technologies currently being researched. On-going studies show that these techniques can predict the outcome of the burn (whether the burn would heal or not), but its use has not become standard yet in everyday clinical decision-making (to excise or not to excise).

            One of the logistic problems when managing massive burns is the procurement of autologous skin for burn wound closure. For years, homografts (cadaver skin) have been the standard of care. Any new skin substitute or dermal template should imitate the properties provided by cadaver skin. Homografts, either fresh (taken from cadavers and maintained at 4 Celsius degrees) or cryopreserved (- 70 Celsius degrees) take and grow on the wound. They provide a physical and biological barrier and modulate the hypermetabolic response and improve the immune system. If left in place, however, are eventually rejected by the host. Different skin substitutes are in the market, but there is no bilaminar (dermal-epidermal graft) currently available. Dermal templates need the application of a super-thin autograft as a second stage operation; and epidermal grafts, such as culture epidermal grafts, lack the dermal component and a true dermal-epidermal junction. As a mean to overcome the current clinical problems associated with skin substitutes, the most natural step are to employ tissue engineering techniques to develop skin graft substitutes. Should an unlimited source of engineered auto-skin graft became available, one of the main problems of burn surgery would be solved.

Finally, the pharmacologic intervention and modulation of the acute phase and hypermetabolic response with new growth factors and recombinant hormones warrant a continuing evolution. Controlling and modulating the individual response will provide a mean to individualize the treatment of burns and trauma. With a better understanding of the pathophysiology of burns, we will be able to test anabolic drugs and hormones, along with anti-inflammatory and antiadrenergic drugs to determine their role in the management of the acute phase response.
Powered By: webCiters