By browsing our site you agree to our use of cookies. You will only see this message once.

Find out more

Berend van der Lei - From Syntheticvascular Graft To New Artery

Terug
 
Samenvatting

Nog steeds blijkt er geen ideaal vervangingsmateriaal te bestaan voor dichtgeslibde kleine bloedvaten, zoals bijvoorbeeld voor de kransslagaderen van het hart. Microporeuze, elastische, afbreekbare kunstbloedvaten echter, kunnen mogelijkerwijs een doorbraak betekenen als ideale vervanging voor kleine arteriën door als tijdelijk geraamte te fungeren voor het ontstaan van een nieuw bloedvat.

In dit proefschrift zijn dergelijke kunstbloedvaten, gemaakt van een mengsel van poly-urethane en poly-L-melkzuur, op systematische wijze onderzocht. De kunstbloedvaten, met een inwendige diameter van 1,5 mm en een lengte van 1 cm, werden met behulp van microchirurgische technieken geïmplanteerd in de buikslagader van ratten. Op verschillende tijdstippen tot 1 jaar na implantatie werden deze geïmplanteerde (kunst)bloedvaten onderzocht.

De nieuwe kunstbloedvaten blijken veel betere genezingseigenschappen te hebben dan de huidig toegepaste niet afbreekbare polytetrafluoroethyleen (PTFE) kunstbloedvaten (hoofdstuk 2). De genezing in de nieuwe kunstbloedvaten verloopt op een zelfde wijze als die na beschadiging van een normaal bloedvat (hoofdstuk 4 en 6). Vanaf de aanhechtingsplaatsen van het kunstbloedvat met het normale bloedvat groeien endotheelcellen en gladde spiercellen over en door het laagje bloedstolsel, dat zich direct na implantatie op de binnenkant van het kunstbloedvat heeft gevormd. Het kunstmateriaal roept een ontstekingsreactie op, waardoor bindweefselcellen (fibroblasten) en haarvaatjes vanuit het omliggende weefsel in de wand van het kunstbloedvat gaan groeien. Het kunstmateriaal zelf wordt geleidelijk afgebroken door ontstekingscellen (macrofagen en reuscellen).

Door deze processen wordt het kunstbloedvat binnen zes weken na implantatie omgebouwd tot een nieuw bloedvat, dat dezelfde gelaagde opbouw heeft als een normaal bloedvat (hoofdstuk 2, 3, en 5). De laag aan de binnenkant, de intima, bestaat uit een enkele laag endotheelcellen. Deze nieuwe intima produceert evenveel prostacycline (PGI2) als de intima van een normaal bloedvat, waardoor bloedstolling voorkomen wordt (hoofdstuk 2). Onder de intima vormt zich het spiergedeelte van de nieuwe vaatwand, de media. Deze bestaat uit meer lagen van gladde spiercellen omgeven door collageen en zelfs, wat vooral bijzonder is, elastine. Interessant is dat alleen kunstbloedvaten gemaakt van een 95% polyurethaan / 5% poly-L-melkzuur mengsel tot elastine vorming door de gehele media heen leiden (hoofdstuk 3). De vorming van elastine wordt bepaald door de combinatie van de elasticiteit en de afbreekbaarheid van de kunstbloedvaten (hoofdstuk 5). Doordat de kunstbloedvaten elastisch zijn worden de gladde spiercellen door de pulsaties van de bloedstroom steeds even uitgerekt, en daardoor gestimuleerd tot de vorming van elastine. Doordat de kunstbloedvaten tegelijkertijd ook worden afgebroken, worden ze door de in en overgroei van vaatwandweefsel niet stugger, maar behouden ze beter hun oorspronkelijke elasticiteit; dit bevordert de elastine vorming. In de wand van het kunstbloedvat, die geleidelijk door ontstekingscellen wordt afgebroken wordt, vormt zich een omgevende laag, de adventitia. Deze bestaat dus feitelijk uit ontstekingscellen (macrofagen en reuscellen), bindweefsel en capillairen (hoofdstuk 4).

Zes weken na implantatie is de wand van het nieuw gevormde bloedvat ongeveer even dik als de wand van de buikslagader van de rat (hoofdstuk 3 en 5). In tegenstelling tot het normale bloedvat, zijn de gladde spiercellen in de nieuwe media nog voornamelijk in de lengterichting van het bloedvat gerangschikt. Deze rangschikking blijkt in de loop van de tijd te kunnen veranderen. Drie maanden na implantatie zijn er al gebieden in de nieuwe media met circulair gerangschikte gladde spiercellen (hoofdstuk 6). Een jaar na implantatie bij een optimaal verlopend genezingsproces zijn bijna alle gladde spiercellen circulair gerangschikt (hoofdstuk 7). De nieuw gevormde bloedvaten zien er dan op het blote oog normaal uit. Indien het genezingsproces echter niet optimaal verloopt en de gladde spiercellen niet circulair maar nog steeds in de lengterichting zijn gerangschikt, zijn de bloedvaten na 1 jaar implantatie in meer of mindere mate uitgezet (aneurysmatisch). Dit komt waarschijnlijk doordat de wand van dergelijke bloedvaten gedurende langere tijd minder bestand is om weerstand te kunnen bieden aan de bloeddruk.

Geconcludeerd wordt (hoofdstuk 8) dat verder onderzoek met microporeuze, elastische, afbreekbare kunstbloedvaten nodig zal zijn om de circulaire rangschikking van gladde spiercellen te bevorderen opdat alle nieuwgevormde bloedvaten op de lange duur geen afwijkingen vertonen en normaal blijven functioneren.


Summary

An ideal arterial substitute, in particular for small-calibre arteries, is not yet available. Vascular grafts, prepared from a mixture of polyurethane (PU) and poly-L-lactic acid (PLLA), however, may approximate the desired properties of an ideal arterial substitute; these microporous, compliant, biodegradable vascular grafts can function as a temporary scaffold for the regeneration of a new arterial wall of small-calibre arteries. This thesis describes a research project which was focussed on the elucidation of the basic mechanisms of the arterial wall regeneration in these vascular grafts and the scope and limitations of the use of these vascular grafts.

Microporous, compliant, biodegradable PU/PLLA vascular grafts (length 1 cm, internal diameter 1.5 mm) were implanted into the abdominal aorta of rats by means of sterile microsurgical techniques. The grafts were evaluated until one year after implantation in the several studies which are reported in this thesis.

In the general introduction, chapter 1, a survey of the major categories of biological and synthetic vascular grafts is presented, together with the basic concepts and construction of PU/PLLA vascular grafts. Finally, the aim of the studies reported in this thesis is outlined.

In chapter 2 is shown that microporous, compliant, biodegradable vascular grafts prepared from a PU/PLLA mixture have better healing characteristics than rigid, non-degradable polytetrafluoroethylene grafts, which are clinically used. Although in both graft types the neo-endothelial cells were qualitatively the same as normal endothelial cells concerning their prostacyclin production, there were striking quantitative differences concerning the process of neo-endothelial healing. The polytetrafluoroethylene grafts showed incomplete healing, even after 12 weeks of implantation, whereas the PU/PLLA vascular grafts showed almost complete healing after 6 weeks of implantation.

In chapter 3 is shown that a 95%/5% weight PU/PLLA mixture with the PLLA of viscosity-average molecular weight 500,000 is the most suitable composition for PU/PLLA vascular grafts to ensure an optimal regeneration of a new arterial wall. There was no difference in effect on the processes of regeneration between PU/PLLA vascular grafts with a constant pore size of 40 um throughout the graft lattice and grafts with a pore size gradient ranging from 10 um in the inner region to 100 um in the outer region in the graft lattice.

In chapter 4 a description of the ultrastructure of neo-arterial tissue regenerated in PU/PLLA vascular grafts, six weeks after implantation, is given. The ultrastructural observations demonstrated that the processes which transform PU/PLLA vascular grafts into neo-arterial substitutes, resemble the natural healing response of arterial tissue upon injury and the natural response of tissue against synthetic material.

In chapter 5 is shown that both compliance and biodegradation of microporous vascular grafts stimulate the regeneration of elastic laminae in neo-arterial tissue. Because of the compliance of these vascular grafts, smooth muscle cells are continuously mechanically stimulated by the arterial pulsations, resulting in the production of elastin arranged in laminae. Because of the balanced biodegradation of these vascular grafts, compliance is well maintained despite tissue ingrowth and therefore favours the regeneration of elastic laminae.

In chapter 6 the dynamics of the arterial wall regeneration in PU/PLLA vascular grafts were evaluated. It is demonstrated that both endothelial cells and smooth muscle cells grow from the anastomotic sides with the connected vessel over the luminal side of the grafts. Fibrohystiocytic tissue that organizes the disintegrating graft lattice grows from the peri-graft tissue.

In chapter 7 it is suggested that the pattern of arrangement of smooth muscle cells in the neomedia determines the ultimate biologic fate of the neo-arteries. Only the neo-arteries with predominantly circularly arranged smooth muscle cells were able to function as a small-calibre arterial substitute for a one year period without dilatation or aneurysm formation.

In the general discussion, chapter 8, it is stated that the processes of arterial wall regeneration in microporous, compliant, biodegradable vascular grafts, prepared from PU/PLLA mixtures, is similar to the natural healing response of arterial tissue upon injury and as the natural response of tissue against synthetic material. These processes are determined by the functional characteristics of the graft: microporosity, compliance, and biodegradibility. The basic mechanisms of regeneration, and the scope and the limitations of the new way of vascular grafting are summarized and discussed. In addition, some implications of our studies for further research are given.

Powered By: webCiters