Harald F. Aarts – Regional Intravascular Sympathetic Block With Guanethidine

SUMMARY

In the Introduction the motives to undertake this investigation are outlined.

In Part I the anatomy and physiology relevant to the autonomous nerve supply and neurogenic control of the limb circulation is reviewed, followed by a part about guanethidine and by a survey of the materials and methods selected for use in this study.

In Part II the application of a RIS block with guanethidine (Ismelin®, Ciba) in the rabbit ear is described. Compared with intravenous injection, the effects on the fall in mean arterial blood pressure after 30 seconds tourniquet occlusion were reduced approximately by 64% and after 10 minutes occlusion by approximately 80%, ir­respective of the dose used. This indicates a non-specific ‘binding’ of guanethidine in the tissues. Therefore an occlusion period of 10 minutes or longer in man, may not be such a strict requirement as is advocated by others and an occlusion during 5 minutes or even less might be sufficient.

After a RIS bldck with 10 minutes occlusion, vasoconstriction during a cold provo­cation test was abolished. The skin temperature of the treated ear remained high while the temperature of the untreated contralateral ear fell sharply. The block lasted 3 days at 0.625 mg and 5 days at 2.5 and 10 mg guanethidine. A second RIS block applied within 5 days was less effective but after three weeks the second block was as effective as the first block.

In Part III it could be demonstrated that RIS block pretreatment with guanethidine had a favourable effect on flap surgery in the rabbit ear. Different types of flaps have been constructed: island flaps (n = 14), free flaps (n= 18) and distally based pedicle flaps (n = 40) of different width-length ratios. The pretreated flaps showed significant less edema, higher temperatures, better neovascularization, better flap quality and significant increased surviving flap area, than equal flaps in the un­treated control ears.

In Part IV the technique of RIS block for use in man is discussed in detail. The clinical application has been demonstrated by seven case reports, selected from our first series of 50 patients, using 102 RIS blocks. In this first series no effects on blood pressure and pulse rate were detected while the RIS block caused a prolonged and effective sympathetic block of 5 days mean duration. The method has proved to be safe and easy to perform and therefore can be recommended for the use in extremities of man for different purposes such as:

— diagnostic purposes, to determine whether sympathetic hyperactivity plays a role in the disease and whether vasodilatation might improve the patient’s condition;

— prognostic reasons, to determine whether a sympathectomy would be of thera­peutic value;

— prophylactic reasons, in cases with threatening ulcers, gangrene and skin necrosis;

— therapeutic reasons as adjunctive therapy in a number of circulatory and neuro­logical disorders as well as for the attainment of improved wound healing.

In hospitalized patients the use of RIS block has reduced expenses by shortening the time of hospitalization or has prevented the need for surgical intervention.

In Part V, based on theoretical considerations, the” clinical applicability of the RIS block method has been discussed as a possible adjunctive therapy for a number of diseases and situations such as:

— arterial disorders with predominant vasoconstriction and for a number of arterial organic occlusive diseases;

— perhaps in vascular surgery performed simultaneously with arterial bypass grafts to improve the patency rate of anastomosis;

— for lowering the level of amputation required and for cases described as ‘post-sympathectomy escapes’ (in patients with circulatory disturbances of mainly the skeletal muscle, a beta-sympathomimetic drug might be administered with or with­out simultaneous RIS blocks);

— in a number of diseases described as degenerative and inflammatory arterio-pathies;

— venous circulatory disorders in which RIS block might increase capillary flow, provided optimum venous return is ensured;

— possibly in lymphatic disorders considering the experimental studies by others and the observations made in Part III;

— neurologic disorders and painful peripheral states when abnormal vasomotor reflex activity is present;

— for the treatment of chronic wounds and acute traumatic wounds, including total or subtotal amputations as well as for the use of flap techniques in the extremities of man.

RÉSUMÉ

Les raisons qui mènent à cette investigation sont mentionnées dans l’Introduction.

Partie I. L’anatomie et la physiologie de l’irrigation du nerf autonome et la régulation neurologique de la circulation dans les membres sont passées en revue, puis suit une description des méthodes et du matériel sélectionnés pour cette étude.

Partie II. Le blocage Sympathique Intravasculaire Régional (blocage RIS) est induit par la guanéthidine (®Isméline, Ciba) dans l’oreille du lapin. Par comparaison avec l’injection intraveineuse, les effets sur la baisse de pression artérielle moyenne furent réduits de 64% après 30 secondes d’occlusion par garrot, et de 80% après une occlusion de 10 minutes, quelle que soit la dose administrée. Cela indique une «fixation» non spécifique de la guanéthidine dans les tissus. C’est pourquoi une période d’occlusion de 10 minutes ou plus chez l’homme comme d’autres le pré­conisent, n’est peut-être pas strictement nécessaire, et il est possible qu’une occlu­sion de 5 minutes ou moins soit suffisante.

Après un blocage RIS par une occlusion de 10 minutes, la vasoconstriction fut stoppée pendant l’épreuve du froid. La température cutanée de l’oreille traitée resta élevée alors que celle de l’oreille non traitée tomba nettement. Le blocage dura 3 jours sous 0,625 mg de guanéthidine et 5 jours sous 2,5 mg et 10 mg du même produit. Un second blocage RIS appliqué au cours des 5 jours suivants le premier blocage se révéla moins efficace, mais 3 semaines plus tard, il le fut autant que le premier.

Partie III. On parvint à démontrer qu’un prétraitement par blocage RIS au moyen de la guanéthidine avait un effet positif lors de greffes sur l’oreille du lapin. Les greffes prétraitées présentèrent moins d’oedèmes, des températures plus élevées, une meilleure néovascularisation, une meilleure qualité de greffon et une aire greffée de plus grande survie que les greffes équivalentes pratiquées sur des oreilles-témoins non traitées.

Partie IV. La technique du blocage RIS chez l’homme est discutée en détail. Sa possibilité d’application clinique a été démontrée par 7 cas décrits. Ils ont été sélectionnés à partir de nos premières séries de 50 malades; 102 blocages RIS y furent effectués. Dans ces premières séries, on ne découvra aucun effet sur la tension artérielle et sur la fréquence cardiaque, tendis que le blocage RIS se révéla d’être efficace et de longue durée. Cette méthode s’avéra sûre et d’application aisée, c’est pourquoi elle est recommandée chez l’homme pour diverses fins:

— dans un but diagnostique, pour déterminer si l’hyperactivité sympathique joue un rôle dans la maladie et si une vasodilatation peut améliorer l’état du patient;

— comme pronostic, pour évaluer l’éventuel profit thérapeutique d’une sympathec-tomie;

Chez les malades hospitalisés, le recours au blocage RIS a permis d’abaisser les frais en écourtant la durée d’hospitalisation et d’éviter l’intervention chirurgicale.

Partie V. A partir de considérations théoriques, on a envisagé d’appliquer la méthode du blocage RIS pour compléter le traitement d’un certain nombre d’affections et d’états pathologiques:

ZUSAMMENFASSUNG

Die Einleitung gibt einen kurzen Überblick über die Gründe, die zur vorliegenden Untersuchung führten.

Teil I: Nach einer Übersicht über die für die autonome Innervierung und neurogene Steuerung der Blutzirkulation in den Extremitäten relevante Anatomie und Physio­logie folgt die Beschreibung des Materials und der Methoden, die für die vorliegende Untersuchung gewählt wurden.

Teil II: Am Kaninchenohren wurde mittels Guanethidin (Ismelin®, Ciba) ein regio­naler intravaskulärer sympathischer Block (RIS-Block) erzeugt. Im Vergleich zur intravenösen Injektion waren die Auswirkungen auf den Abfall des arteriellen Mittel­drucks nach 30 Sekunden Staubindenverschluß (Tourniquet-Verschluß) um 64%, nach 10-minütigem Verschluß um 80% vermindert, unabhängig von der verwendeten Dosis. Dies ist ein Hinweis auf eine nicht-spezifische ‘Bindung’ von Guanethidin im Gewebe. Daraus folgt, daß beim Menschen eine Verschlußzeit von 10 Minuten oder mehr nicht so unbedingt erforderlicht ist, wie dies von anderen Autoren vertreten wird, sondern daß ein 5-minütiger oder kürzerer Verschluß ausreichend sein könnte. Nach einem RIS-Block mit 10-minütigem Verschluß kam es während des Kälte­schocktests zu keiner Gefäßverengerung. Die Hauttemperatur des behandelten Ohrs blieb hoch, während die Hauttemperatur des unbehandelten Ohrs abrupt abfiel. Nach Verabreichung von 0,625 mg Guanethidin dauerte der Block drei Tage, nach 2,5 und 10 mg je 5 Tage. Wurde innerhalb von fünf Tagen ein zweiter RIS-Block er­zeugt, war dieser weniger wirksam als der erste. Nach ein Interval von drei Wochen konnte zwischen der Wirksamkeit des ersten und des zweiten Blocks kein Unter­schied festgestellt werden.

Teil III: Versuche zeigten, daß die Vorbehandlung mit einem durch Guanethidin erzeugten RIS-Block sich positiv auf die Hautlappenchirurgie am Kaninchenohr aus­wirkt. Die vorbehandelten Hautlappen wiesen weniger Ödeme auf, hatten eine höhere Temperatur, zeigten eine bessere Neovaskularisierung, waren von besserer Qualität und die Fläche der überlebenden Hautlappen war größer als bei den Ver­gleichslappen in den unbehandelten Kontrollen.

Teil IV: Die RIS-Block-Technik beim Menschen wird detailliert diskutiert. Aus unserer ersten Versuchsserie mit 50 Patienten und 102 RIS-Blöcken wurden 7 Fall­berichte ausgewählt, anhand derer die klinische Anwendung dargelegt wird. In dieser ersten Untersuchungsgruppe konnten keine Auswirkungen auf Blutdruck und Puls­frequenz beobachtet werden, während der RIS-Block zu einem anhaltenden, wirk­samen sympathischen Block führte. Die Versuche bewiesen, daß die Methode in der Ausführung einfach und sicher ist. Sie kann deshalb für die Anwendung beim Menschen zu verschiedenen Zwecken empfohlen werden, zum Beispiel:

— zu diagnostischen Zwecken: wenn festgestellt werden soll, ob bei der Erkrankung eine sympathische Hyperaktivität eine Rolle spielt und ob die Gefäßerweiterung den Zustand des Patienten bessern kann;

— zu prognostischen Zwecken: wenn festgestellt werden soll, ob eine Sympathekto­mie therapeutisch sinnvoll wäre;

— zur Prophylaxe: in Fällen drohender Ulcusbildung, Gewebs- und Hautnekrose;

— zu therapeutischen Zwecken: als zusätzliche Therapie bei verschiedenen Kreis­lauf- und neurologischen Störungen und zur verbesserten Wundheilung.

Bei hospitalisierten Patienten führte die Anwendung von RIS-Blöcken durch die Ver­kürzung der Hospitalisierung und die Verhinderung chirurgischer Eingriffe zu einer Kostensenkung.

Teil V: Auf der Grundlage theoretischer Überlegungen wird die klinische Anwend­barkeit der RIS-Block-Methode als Zusatztherapie bei einer Anzahl Erkrankungen und Situationen diskutiert:

— bei arteriellen Störungen mit vorwiegender Gefäßverengung und bei einer Anzahl organischer arterieller Verschlußkrankheiten;

— möglicherweise in der Gefäßchirurgie, wenn arterielle Bypass-Transplantate einge­setzt werden, um die Durchgängigkeitsrate der Anastomose zu verbessern;

— um das Ausmaß von Amputationen zu vermindern sowie auch in Fällen, die als ‘Post-Sympathektomie-Mißerfolge’ bezeichnet werden;

— bei Patienten mit arteriellen Zirkulationsstörungen der Skeletmuskulatur könnte ein beta-sympathikomimetisches Medikament mit oder ohne gleichzeitigem RIS-Block verabreicht werden;

— auch bei einer Anzahl Erkrankungen, die als degenerativ oder als entzündliche Arteriopathien bezeichnet werden, könnte der RIS-Block von Nutzen sein;

— bei venösen Zirkulationsstörungen kann der RIS-Block den kapillaren Blutstrom verbessern, sofern ein optimaler venöser Rückfluß gewährleistet ist;

— bei lymphatischen Störungen, wobei sich die Ausführungen in diesem Abschnitt auf die experimentellen Studien anderer Autoren und auf die in Teil III gemachten Beobachtungen stützen;

— bei neurologischen Störungen und peripheren Schmerzzuständen, wenn eine ab­norme vasomotorische Reflexaktivität vorhanden ist;

— schließlich bei schlecht heilenden Wunden und akuten traumatischen Läsionen, unter Einbeziehung von Total- oder Teilamputationen, sowie bei den Hautlappen­techniken in den Extremitäten.

SAMENVATTING

Uitschakeling van het deel van het sympathische zenuwstelsel dat de ledematen in-nerveert veroorzaakt een toename van voornamelijk de huidcircculatie in arm of been. In de inleiding wordt het belang hiervan voor de behandeling van een aantal ziekten van de perifere circulatie als ook voor de behandeling en preventie van ulcera en ischemische huidaandoeningen benadrukt. Een korte analyse van de bestaande methoden om een betere perifere bloeddoorstroming te verkrijgen leidt tot de con­statering dat we niet beschikken over een eenvoudige, veilige en effectieve methode om een langdurige maximale perifere vasodilatatie te verkrijgen. Systemische toediening van geneesmiddelen die direct verslappend werken op de spierwand van vaten of middelen die de functie van het sympathische zenuwstelsel blokkeren hebben onder meer het nadeel dat zeer waarschijnlijk een optimaal peri­feer resultaat niet bereikt kan worden wegens het tevens ontstaan van algemene bij­werkingen. Deze bijwerkingen zouden voorkomen kunnen worden door het genees­middel regionaal toe te dienen op dezelfde wijze als Bier in 1908 reeds in zijn methode voor regionale intraveneuze anesthesie beschreef. Hij diende in een arm of been intraveneus een lokaal-anaestheticum toe, terwijl de extremiteit met behulp van een tourniquet van de rest van de circulatie was afgesloten. Op deze manier werd een regionale anesthesie verkregen zonder dat het gebruikte middel in de algemene circu­latie kon ontsnappen.

Op zoek naar publikaties waarin óf vasodilatoren óf sympathicolytica regionaal werden toegediend kon via het Medlar-systeem slechts één artikel opgespoord wor­den. In dit artikel van Hannington-Kiff uit 1974 werd, gebruik makend van de tech­niek van Bier, met behulp van guanethidine — vroeger gebruikt als anti-hypertensi-vum — een langdurig werkend regionaal intravasaal sympathicusblok (RIS-blok) ver­kregen zonder dat bijwerkingen werden opgemerkt. Later is dezelfde methode ook door anderen met succes toegepast voor een aantal aandoeningen van de extremi­teiten. Aangezien er nauwelijks gegevens beschikbaar waren over verschillende aspec­ten van de RIS-blokmethode met guanethidine, is dit onderzoek begonnen ten einde informatie te verkrijgen over de veiligheid, effectiviteit als ook over de klinische toe­passingsmogelijkheden hiervan.

In deel I wordt een overzicht gegeven van hetgeen uit de literatuur bekend is over de voor het onderzoek relevante anatomie en fysiologie van de innervatie van de vaten en regulatie van de circulatie in de ledematen. Dit wordt gevolgd door een beschrij­ving van de eigenschappen van guanethidine en een overzicht van de gekozen mate­rialen en onderzoekmethoden.

Deel II beschrijft de toepassing van het RIS-blok in het konijneoor. Vergeleken met de resultaten na intraveneuze toediening van guanethidine (Ismelin®, Ciba) werd na een tourniquet-afsluitingstijd van respectievelijk 30 seconden en 10 minuten de

effectiviteit van het toegediende guanethidine gemeten als een daling van de ge­middelde arteriële bloeddruk, verminderd met 64% en 80%, onafhankelijk van de ge­bruikte dosis. Hieruit kan geconcludeerd worden dat er een snelle en aspecifieke ‘binding’ (inactivering) van guanethidine in de weefsels plaatsvindt. Vandaar dat in ledematen bij patiënten hoogst waarschijnlijk een afsluitingstijd van 5 minuten of zelfs korter, voldoende is voor een optimale ‘weefselbinding’ van guanethidine. Direct na toediening van een RIS-blok was het vermogen tot vasoconstrictie in het konijneoor gedurende een koude-provocatietest opgeheven. De huidtemperatuur van het behandelde oor bleef hoog terwijl die van het contralaterale controleoor sterk daalde. Het sympathicusblok duurde 3 dagen als 0,625 mg guanethidine werd ge­bruikt en 5 dagen bij 2,5 en 10 mg. Een tweede RIS-blok toegediend binnen 5 dagen bleek minder effectief te zijn doch, indien een volgend blok werd toegediend na 3 weken, dan was het even effectief als het eerste blok.

In deel III kon het gunstige effect van het RIS-blok op de resultaten van verschil­lende chirurgische lappen worden aangetoond. De lappen in de voorbehandelde konijneoren vertoonden minder zwelling, hogere temperatuur, betere neovascula-risatie, betere kwaliteit van de lappen en een hoger percentage overlevend oppervlak van de lappen dan die van identieke lappen in de niet-voorbehandelde controle­oren.

In deel IV wordt de techniek van het RIS-blok voor het gebruik bij patiënten bespro­ken. Met behulp van een zevental korte ziektegeschiedenissen, gekozen uit de eerste 50 patiënten die met 102 RIS-blokken zijn behandeld, wordt de toepassing bij patiënten geïllustreerd. Bij deze patiënten kon geen effect van het RIS-blok op de bloeddruk en polsfrequentie worden aangetoond. De methode bleek veilig te zijn en makkelijk toe te passen, vandaar dat een aanbeveling is gedaan voor gebruik van het RIS-blok voor verschillende indicaties:

— diagnostisch, om na te gaan of een te hoge activiteit van het sympathische zenuw­stelsel een rol speelt in het ziekteproces, en of een vasodilatatie het ziektebeeld kan verbeteren;

— prognostisch, om een beter oordeel te kunnen vormen omtrent het klinische nut van een eventuele sympathectomie;

— profylactisch, in situaties met onder andere dreigende ulcera, gangreen en huid-necrose;

— therapeutisch, als aanvullende therapie bij een aantal circulatoire en neurologische ziektes, als ook voor het scheppen van gunstiger condities voor de wondgenezing.

Bij onze klinische patiënten heeft het RIS-blok in een aantal gevallen voor een korter verblijf in het ziekenhuis gezorgd of in andere gevallen de noodzaak voor chirurgi­sche behandeling doen verdwijnen.

In deel V worden op theoretische overwegingen de toepassingsmogelijkheden van het RIS-blok bediscussieerd. Het blok wordt als aanvullende therapie aanbevolen bij een aantal ziektebeelden of situaties zoals bij:

— arterieel vaatlijden waar een vasospasme op de voorgrond staat;

Het mogelijk nuttig effect van het RIS-blok op diverse soorten huidlappen in, naar, van en via de ledematen wordt momenteel onderzocht op de afdeling plastische en reconstructieve chirurgie van het Academisch Ziekenhuis Binnengasthuis.